До 1934 года — часть улицы Сызранской. Была переименована в честь биолога, лауреата Нобелевской премии Ильи Мечникова.
До революции район, по которому проходит нынешняя улица Мечникова, назывался Закладбищенским поселком. Находившееся рядом с ним Всехсвятское кладбище было на тот момент главным в Самаре и занимало территорию от парка Щорса до железной дороги. Также рядом с будущей улицей Мечникова в начале XX века располагалось кладбище разных сект и холерное. Сейчас на его месте находятся здания с адресами ул. Мечникова, 1, 3 и 5.
Самое старое из ныне существующих зданий на улице Мечникова – дом № 2, построенный в 1929 году. Высотное строительство на улице Мечникова началось с дома № 50, возведенного в 1966 году для работников Средневолжского транспортного управления.
Главной достопримечательностью улицы в советское время было головное предприятие ПО “Куйбышевоблбыттехника” (Мечникова, 1), занимавшееся ремонтом холодильников, стиральных машин и прочих домашних устройств. Отсюда оно уехало лишь в 1982 году на улицу Мичурина, 15 (ныне – ТЦ «Аквариум»).