До 1967 года носила название Пулеметная. В дореволюционные времена район улицы Тухачевского между Городским кладбищем и железнодорожной линией был знаменит наличием глубокого Колесникова оврага и находящихся рядом с ним кирпичных заводов. В 1920-х их территория стала стихийно застраиваться. Одной из улочек этого нового поселка Самары и стала Пулеметная.
Ее застройка частными домами шла по направлению от Пятигорской в сторону улицы Гагарина. Широкую известность среди горожан она приобрела в 1956 году, когда была построена новая трамвайная линия, соединившая кольцо трамвая № 6 на улице Урицкого с кольцом у Клинической больницы.
В 1965 году в Куйбышеве стартовала застройка квартала 371, одной из границ которого была улица Пулеметная. Главной достопримечательностью здесь стал открытый в 1976 году магазин “Дом мебели” (Тухачевского, 233). Торец стоящего слева от него дома украшен мозаикой на тему покорения космоса.
В год, когда Пулементная стала улицей Тухачевского, был возведен дом № 253. Первый девятиэтажный, и он же – последний по нумерации на ней.
В 1985-м улица Тухачевского стала юго-восточной границей микрорайона имени братьев Кузнецовых.Уже в следующем году адреса по ней получили 11 новостроек.
Конец 1980-х годов ознаменовался изменениями в трамвайной сети города, которые затронули и улицу Тухачевского. Подлежали демонтажу пути на отрезке от Киевской до Гагарина, а рядом с Городским кладбищем должно было появиться разворотное кольцо. Новая узловая трамвайная станция № 1 открылась летом 1989 года.
В тот же период улице Тухачевского была передана часть зданий, имевших адреса по Пензенской. Среди них – открытая в 1939 году школа № 37 (Тухачевского, 224) и возведенный в 1975 году корпус медицинского университета (Тухачевского, 226).
Строительство еще одного корпуса СамГМУ начали в конце 1980-х годов. Ради этого было снесено бывшее общежитие военно-медицинской академии. В послевоенные годы его использовали как общежитие рабочих ГПЗ-4, позднее – как клинику травматологии медицинского института. Построенное в конце 1930-х годов здание уже было аварийным, и его с легкой душой снесли. Однако возводимый на его месте корпус СамГМУ так и не ввели в эксплуатацию. Лишь в 2019 году здание довели до ума, но уже для размещения в нем суда Железнодорожного и Ленинского районов (Тухачевского, 226а)
В 1990-х годах пейзажи улицы пополнились капитальными зданиями гаражно-строительных кооперативов (Тухачевского, 1 и 3). В 1992 году неподалеку было построено здание городского морга (Тухачевского, 51).
В XXI веке строились высотки на отрезке улицы Тухачевского между Дачной и Киевской. В советское время вести строительство здесь опасались из-за наличия карстовых пустот. Недаром этот район самарцы в начале XX века прозвали Верхними Ямами.
В 2008 году рядом с трамвайным кольцом был построен храм Всех Святых, получившего адрес ул. Тухачевского, 219.
