Проходит по территории Засамарской слободки, являясь ее центральной улицей. В дореволюционный период улица Главная именовалась Большой.
Во второй половине XIX века Засамарская слободка была самым густонаселенным пригородом Самары. От тех времен здесь осталось несколько примечательных зданий. Например, доходный дом владельца кирпичного и алебастрового заводов Петра Сапункова (Главная, 4), являющийся объектом культурного наследия (ОКН).
Среди выявленных ОКН стоит упомянуть доходный дом купцов-старообрядцев Чемодуровых, который ныне занимает горбольница № 10 (Главная, 1). Таким же статусом обладают дома №№ 5 и 9 по улице Главной – типичные для Самары каменно-деревянные постройки с богатой резьбой оконных наличников.
Из достопримечательностей советского времени стоит упомянуть бывший хлебозавод № 3 (Главная, 25). До сих пор существует названная в честь него остановка общественного транспорта. Рядом с хлебозаводом находилось автотранспортное предприятие № 1 (Главная, 23).
В 2010 году на улице Главной открылся Самарский бизнес-инкубатор. Это учреждение заняло реконструированное здание школы № 57 (Главная, 3).
