В дореволюционные времена нынешний проспект Ленина проходил по территории Земской больницы (на участке от Полевой до Первомайской), Молоканских садов (от Первомайской до Осипенко) и участку Никольского мужского монастыря (между Осипенко и Автобусным проездом).
К концу 1910-х годов здесь сформировались два крупных жилых поселка. Один из них именовался Молоканские сады. От него проспекту Ленина в наследство достался сквер имени Фадеева, в раннесоветский период называвшийся Первомайским садом. Впрочем, тогда его территория была в два раза больше – сад простирался до улицы Искровской. Поселок Молоканские сады был застроен частными домами, по нему проходило множество маленьких улочек. Предком проспекта Ленина здесь можно считать улицу Тимирязевскую.
На территории мужского монастыря образовался поселок, названный Монастырским (в советское время – Рабочий). Здесь также царила частная застройка. Среди улиц Рабочего поселка предком проспекта Ленина можно считать Плехановскую.
Реновация этого района началась в 1965 году. Куйбышевским градостроителям в тот период нынешний проспект Ленина мыслился как продолжение улицы Ленинской. Его застройка началась с квартала № 275. Именно в нем в 1969 году были возведены первые в Самаре 12-этажные дома (пр. Ленина, 4, 8 и 12). В тот период в городской прессе новая магистраль стала на столичный манер именоваться Ленинским проспектом.
В юбилейном для Владимира Ильича 1970 году адреса по нему имели шесть жилых домов и ясли-сад № 98 (проспект Ленина, 10а). После их возведения с карты города исчез частный сектор с улицами Чеховской, Лермонтовской и Неверовской.
В 1971 году на территории Первомайского сада началось возведение дома ЦСКБ (он же — «Козловский дом» и «жилкомбинат авиаторов»), которое растянулось на 10 лет. Строить его начали от угла с улицей Первомайской. Первый этаж «Козловского дома» (пр. Ленина, 1) содержал в себе все необходимое для автономного существования жильцов: магазины, прачечную, кафе и даже станцию юннатов. Также это был первый дом в Самаре, проектом которого было предусмотрена установка во всех квартирах домофонов.
В 1970-х годах продолжилась застройка четной стороны проспекта Ленина. Первые этажи здешних жилых домов были заняты магазинами и кафе, быстро набравшими популярность среди горожан. Среди них можно упомянуть магазины «Академкнига» и “Филателия” (пр. Ленина, 2), «Оптика» (пр. Ленина, 10), «Океан» (пр. Ленина, 16) и кафе «Ладья» (пр. Ленина, 14).
В 1980 году был построен один из самых длинных домов нашего города. Его адрес — проспект Ленина, 3. В краеведческой литературе он носит название «жилой дом партийных работников». На его 10-м этаже располагались мастерские художников, в частности, Валентина Пурыгина и Рудольфа Баранова.
В 1980-х годах проспект Ленина стал местом долгостроев. Так, из-за строительства метрополитена сюда в начале десятилетия была перенесена с улицы Ново-Садовой трамвайная линия. Однако трамваи по проспекту Ленина стали ходить только в декабре 1992 года.
В конце 1970-х годов близ перекрестка проспекта Ленина и улицы Осипенко началось возведение здания Областной научной библиотеки. На тот момент она занимала правое крыло Дворца культуры им. Куйбышева (ныне – САТОБ им. Шостаковича). Отдельное здание для Областной библиотеки строилось с 1978 по 1989 год. Первоначальный проект разработал московский архитектор Андрей Гозак, но в ходе работ его пришлось заметно упростить.
В 1980-х годах был застроен участок проспекта Ленина от улицы Челюскинцев до Линдовского оврага (дома №№ 5, 7, 9 и 15). Тогда же благоустроили и начальный отрезок проспекта. В 1987 году здесь было построено здание медицинского колледжа им. Ляпиной, которое, впрочем, получило адрес по улице Полевой. А спустя три года был построен дом № 2а. Уже в постсоветский период к нему был пристроен дом № 2б, ставший последним из жилых зданий на проспекте Ленина.
Главная же достопримечательность проспекта Ленина появилась в 2001 году. Тогда был открыт памятник легендарной ракете Р-7. Постаментом для нее служит здание музея Самара космическая (пр. Ленина, 21), открытого 12 апреля 2007 года.
