Проходит по территории микрорайона имени братьев Кузнецовых. До 1924 года – улица Астраханская в Мещанском поселке. С 1924 по 1934 год – Старо-Буяновская. Название связано с селом Самарской губернии, где с 12 по 26 ноября 1905 года существовала своя республика (народное самоуправление).
В 1934 году улица приобрела свое нынешнее название. Сейчас Пензенская не доходит даже до улицы Киевской, но еще в 1970-х годах адреса по ней имели школа № 37 и корпус медицинского университета. Потом эти учебные заведения были “переселены” на улицу Тухачевского.
Впервые Пензенская стала известна широкому кругу самарцев в 1956 году, когда по ней была проложена трамвайная линия. Звездный час улицы Пензенской приходится на 1983–1986 годы, когда велось активное строительство нового городского микрорайона, названного в честь большевиков-подпольщиков Александра и Василия Кузнецовых. Жили братья в упомянутом нами ранее Мещанском поселке.
В 1988–1993 годах велась застройка улицы Пензенской на участке от Владимирской до Пятигорской.
Несмотря на бурную строительную активность в окрестностях улицы Пензенской в XXI веке, она смогла сохранить за собой и участок частного сектора. Находится он между домами №№ 80 и 88 по улице Тухачевского.
В дореволюционные времена здесь находились отроги Колесникова оврага. Из-за них и наличия карстовых пустот застройка этого отрезка улицы Пензенской в итоге затянулась: старейший дом, № 172, возведен в 1928 году, а самый молодой, № 159 – в 1957-м.